Mit der schwierigen Aufgabe betraut, „harmlose“ Fremdantigene aus der Nahrung zu tolerieren, gleichzeitig jedoch bei Konfrontation mit Pathogenen oder Toxinen eine effiziente Immunantwort auszulösen, hat sich im Darm ein komplexes immunologisches System entwickelt. Die Funktion homöostatischer Chemokine und ihrer Rezeptoren für Organisation und Funktion des intestinalen Immunsystems mit Hilfe verschiedener Mausmodelle besser zu verstehen, ist Ziel dieses Projekts.

Eine humorale Immunantwort im Darm wird hauptsächlich durch IgA sezernierende Plasmazellen vermittelt. Wir konnten zeigen, dass der Chemokinrezeptor CCR9 das Einwandern reifer Plasmazellen in die Lamina propria des Dünndarms kontrolliert. Die Anzahl IgA sezernierender Plasmazellen ist in CCR9-defizienten Tieren um etwa 50% reduziert. Da wir neben CCR9 die Expression von zwei weiteren Chemokinrezeptoren auf Plasmazellen der Lamina propria nachweisen konnten, wollen wir im Folgenden durch Interferenz mit über diese Rezeptoren vermittelte Signale die Rolle dieser Rezeptoren für ein CCR9-unabhängiges Plasmazell-Homing in den Darm untersuchen.

Ein Teil der Plasmazellen der Lamina propria differenziert möglicherweise aus peritonealen B1-Zellen, die aus dem Peritoneum in den Darm einwandern. Wir konnten zeigen, dass CXCR5 und andere Chemokinrezeptoren an der Wanderung von Immunzellen in die Peritonealhöhle essentiell beteiligt sind. Die hierfür zugrunde liegenden Mechanismen sollen in der 2. Förderperiode weiter aufgeklärt werden. Des Weiteren soll der Einfluss der Chemokinrezeptoren CCR7 und CCR9 für das Homing von T-Zellen in den Darm durch adoptive Transferexperimente und in einem Dünndarmtransplantationsmodell eingehend charakterisiert werden. Diese Experimente zielen auf ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, die das Einwandern von Plasmazellen und aktivierten T-Zellen in die Lamina propria regulieren.

An der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten und chronisch entzündlichen Erkrankungen scheinen die gleichen Chemokin/Rezeptorpaare beteiligt zu sein, welche auch die Homöostase sekundärer lymphatischer Organe steuern. Die Rolle von CCR7 und CXCR5 soll in diesem Zusammenhang anhand von etablierten Kolitis-Modellen in der Maus entschlüsselt werden.