Molekulare Grundlagen der Pathogenität von Helicobacter hepaticus in murinen Modellen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) des Menschen, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, resultieren sehr wahrscheinlich aus einer fehlgesteuerten Abwehrreaktion des Darms auf Bakterien, die den Darm kolonisieren. Die mikrobiellen Ursachen für die Auslösung von CED und die häufig daraus resultierenden Tumorerkrankungen sind kaum bekannt. Wir wollen die Rolle mikrobieller Faktoren in der Pathogenese von CED im Modell der murinen H. hepaticus -Infektion untersuchen. Helicobacter hepaticus , eine enterohepatische Helicobacter -Art und ein Verwandter des menschlichen Krankheitserregers Helicobacter pylori , ruft bei zahlreichen immundefizienten Mausstämmen CED und Adenokarzinome des Darms hervor. Das H. hepaticus -Modell bietet die Möglichkeit, ein System zu charakterisieren, bei dem die Genome von Wirtsorganismus und Pathogen beide bekannt sind, und bei dem sowohl Wirt als auch Erreger genetisch manipuliert werden können. Auf der Basis der von uns kürzlich publizierten Genomsequenz von H. hepaticus soll die Rolle bakterieller Komponenten in der Auslösung von CED durch Konstruktion von Mutanten und Untersuchung dieser Mutanten in in vitro (Zellkultur-)Modellen und Tierexperimenten mit verschiedenen Knockout-Mausstämmen geklärt werden. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stehen auf der Seite des Erregers die HHGI1-Pathogenitätsinsel, die für Komponenten eines TypIV-Sekretionssystems kodiert, Stimulatoren der angeborenen Immunität (Flagellin und andere Motilitätsproteine, LPS), ein putatives Adhäsin und ausgewählte globale Regulatoren. Als Haupttiermodelle für den Vergleich zwischen Wildstämmen und H. hepaticus -Mutanten werden IL-10-defiziente C57BL6 und Balb/c-Mäuse sowie Rag-defiziente 129-Mäuse eingesetzt. Langfristiges Ziel des Projekts ist die Aufklärung der pathogenen Mechanismen, die in H. hepaticus- infizierten Mäusen zur Entstehung von CED-artigen Läsionen führen. Geplant sind weiterhin Analysen der durch H. hepaticus induzierten Pathologie in verschiedenen Knock-out-Mausstämmen, die in anderen Teilprojekten des SFB bearbeitet werden (z.B. CCR7, CCR9).