Die Enzymfamilie der UDP-Glukunosyltransferasen (UGT) ist eine evolutionär hochkonservierte Enzymfamilie, welche die Detoxifikation und Elimination von Xenobiotika (Karzinogene, Medikamente) und Endobiotika (Hormone, Bilirubin, Steroide) katalysiert. In den letzten 5 Jahren wurden die Faktoren untersucht und definiert, welche entscheidend die humane Detoxifikation beeinflussen und damit einen Einfluss auf Krankheitsdisposition, Medikamententoxizität und chronische Entzündung haben. Auf der einen Seite zeigte sich eine ausgeprägte Gewebespezifität, die eine biochemische Basis organspezifischer Glukuronidierung und eine metabolische gastrointestinale Barrierefunktion darstellt. Auf der anderen Seite konnte eine überraschend ausgeprägte Inzidenz und Prävalenz von genetisch determinierten Varianten gezeigt werden, die als Modifikatoren der individuellen Enzymaktivität wirken. Basierend auf diesen Erkenntnissen zeigte sich weiterführend, dass „single nucleotide polymorphisms“ (SNP) auch im Bereich von 5'-untranslatierten Sequenzen und damit im Bereich der UGT1A-Promoterelemente liegen, die zusätzlich Aktivitäts-modulierend wirken. Das sich aus unseren Vorarbeiten ergebende Bild der humanen Glukuronidierung ist daher durch die Identifikation dieser genetischen Varianten und ihrer Permutationen gekennzeichnet, die zum Ziel hat, krankheitsrelevante Haplotypen oder Surrogat-Marker zu identifizieren, diese funktionell zu charakterisieren und neben der Vorhersage die metabolisch-pathophysiologischen Prinzipien zu beschreiben. Bislang fand sich ein neuer TATA-Box-Polymorphismus von UGT1A7, einer Isoform, die maßgeblich den Irinotecan-Metaboliten SN38 entgiftet und damit die Medikamenten induzierte Darmtoxizität dieser Chemotherapieform beeinflusst. Weiterhin fanden wir eine Assoziation der extrahepatischen UGT1A7*1-Variante mit der Colitis ulcerosa. Die Haplotypenanalyse zeigt bislang Kopplungsungleichgewichte von extraheptisch und hepatisch exprimierten UGT auf, so z.B. mit der UGT1A1*28-Variante (M. Gilbert-Meulengracht), welche biochemisch fassbare Abnormalitäten mit weitreichenden Veränderungen der intestinalen Glukuronisierung verknüpft. Ziel der Fortsetzung dieser Arbeiten ist es, die Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die Haplotyp-Definition und die Neuidentifizierung sowie Charakterisierung von SNPs in regulatorischen Elementen der UGT-Transkription zu untersuchen. Dies dient der Korrelation mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, dem Reizdarmsyndrom, chemisch-medikamentös induzierter intestinaler Toxizität und der intestinalen Glukuronidierungsfunktion. Diese Erkenntnisse integrieren das Verständnis von Metabolismus, Zytokin- und Chemokin-Expresion im Rahmen der chronischen Entzündung, Umwelt-Gen-Interaktion sowie die individuelle Reaktion auf Medikamentenexposition des Menschen.