Die autosomal rezessiv vererbte Mukoviszidose (CF) wird durch Mutationen im CFTR Gen ausgelöst. Die Hälfte aller CF Patienten ist homozygot für die Mutation F508del. F508del CFTR ist die häufigste schwere Mutation in Europa, so dass sich an F508del Homozygoten exemplarisch die Frage prüfen lässt, ob und wie der Phänotyp der Krankheitsauslösenden Mutante variiert und welche genetischen Faktoren außerhalb des betroffenen Gens die Schwere des Krankheitsbildes bei einer angeborenen Erkrankung modulieren. Das Forschungsvorhaben sucht die Faktoren zu identifizieren, die den Basisdefekt und die Restfunktion von CFTR im Gastrointestinaltrakt beeinflussen. Wildtyp und mutantes CFTR des intestinalen humanen Epithels werden proteinchemisch und funktionell charakterisiert. Über Messungen des intestinalen Ionenstroms in Rektumschleimhautbiopsien wird die Restfunktion von F508del CFTR anhand von sekretorischen DIDS-insensitiven Chloridströmen nachgewiesen. Über den Vergleich des Transkriptoms von Schleimhautproben von F508del homozygoten Patienten mit und ohne CFTR Restfunktion werden Kandidatengene ausgewählt, die in einer informativen Kohorte von F508del homozygoten Patienten auf Assoziation mit dem elektrophysiologischen Phänotyp (primäre Zielgröße) und/oder dem klinischen Verlauf (mild/schwer, sekundäre Zielgröße) geprüft werden. Weitere potentielle genetische Modulatoren der Mukoviszidose sind Proteine, die laut Befunden an Zellkultur oder Tiermodell die Biosynthese, Trafficking, Abbau, Funktion oder Regulation von CFTR steuern. Über Markergeno- und haplotypisierung sowie Sequenzierung wird nach phänotypisch relevanten Sequenzvarianten im Kandidatengen gesucht. Validierte genetische Modulatoren werden in Bioassays funktionell charakterisiert, insbesondere wird die Wechselwirkung mit Mitgliedern des CFTR Netzwerks untersucht.